附件1.脱细胞基质软组织创面修复质料产品注册审查指导原则（征求意见稿）

本指导原则旨在指导注册申请人（以下简称申请人）对脱细胞基质软组织创面修复质料产品注册申报资料的准备及撰写
，同时也为手艺审评部分提供参考。

本指导原则系对脱细胞基质软组织创面修复质料产品注册申报资料的一样平常要求。申请人应依据详细产品的特征确定其中的详细内容是否适用
，若不适用
，需详细叙述其理由及响应的科学依据
，并依据产品的详细特征对注册申报资料的内容举行充分和细化。

本指导原则是供申请人和手艺审评职员使用的指导性文件
，但不包括审评审批所涉及的行政事项
，亦不作为规则强制执行
，应在遵照相关规则的条件下使用本指导原则。若是有能够知足相关规则要求的其他要领
，也可以接纳
，可是需要提供详细的研究资料和验证资料。

本指导原则是在现行规则和标准系统以及目今认知水平下制订的
，随着规则和标准的一直完善
，以及科学手艺的一直生长
，本指导原则相关内容也将举行适时的调解。

一、适用规模

本指导原则以皮肤创面真皮层缺损替换及修复产品、眼角膜板层植片两类植入类创面修复产品为例
，针对响应的软组织创面缺损的替换和修复提出详细要求。

本指导原则涉及的产品质料为脱细胞基质
，是对同种异体或异种动物的组织
，通过物理、化学、生物等手艺举行脱细胞处置惩罚
，去除细胞因素并基本保存了原细胞外基质的三维网状结构特征的生物源性子料。

本指导原则不适用于创面的暂时笼罩物或可吸收生物敷料；不适用于口腔及骨科软组织创面修复产品
，如口腔修复膜、软骨修复产品及肌腱韧带修复支架等。其他接纳脱细胞基质制成的医疗器械可参考本指导原则适用部分。

脱细胞基质质料制成的组织工程产品、药械组合产品中在参考本指导原则的基础上
，建议切合相关规则和指导原则。

二、注册审查要点

注册申报资料应在知足现行医疗器械注册申报资料通用要求的基础上
，重点思量以下内容。

（一）羁系信息

1.产品名称

产品中文名称应使用通用名称
，应接纳《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称
，并切合《医疗器械通用名称命名规则》的要求？刹慰枷喙孛傅荚蛑贫┎方沟愦
，如“皮肤替换物”“角膜基质片”等；可使用不凌驾3个特征词
，说明产品泉源/材质等
，如“异体”/“异种”“真皮基质”“脱细胞基质”等。

2.分类编码

依据《医疗器械分类目录》
，该类产品为III类
，凭证产品形貌及预期用途确定产品分类编码。

3.结构及组成

产品的结构及组成信息宜包括产品的泉源
，犹如种异体或动物详细种属
，明确泉源部位
，经脱细胞处置惩罚的形貌
，交联/非交联信息
，形态及生涯状态
，灭菌及货架有用期信息等。

（二）综述资料

1.产品事情机理

团结文献及验证资料形貌申报产品用于软组织创面替换和修复的事情原理
，作用机理。如适用
，提供降解机理
，预期降解时间等信息。

2.产品结构及原质料信息

提供申报产品的外观照片、尺寸、宏观及微观形态形貌。明确申报产品原质料泉源
，如泉源为动物
，请明确动物种属、地理泉源、年岁、取材部位、组织类型等。如为同种异体泉源
，请明确供体的详细情形（供体资质评估、取材部位、组织类型）。申请人宜详细说明取材部位、剖解学及组织学结构及组成（包括细胞种类、细胞外基质组成等）并简述选择依据
，剖析选择该原质料用于预期使用目的的缘故原由和优势。

简述脱细胞处置惩罚的工艺及办法
，历程中使用的试剂及作用
，在已上市同类产品中的应用情形。脱细胞工艺的选择宜凭证原质料结构及组成特征
，与预期植入部位的需求相顺应
，简述选择依据及历程。

列表提供申报产品在生产历程中使用的添加剂、助剂、交联剂信息
，明确各物质的化学名称、结构式、作用及机理
，若有商品名或牌号的应进一步明确
，如为混淆物明确比例。

如产品安排于生涯液中或湿态生涯
，提供生涯液各组分的作用、化学名称、浓度信息。

如接纳已上市同类产品中未使用的因素
，请进一步提供选择依据
，并提供清静性支持资料。

3.器械包装形貌

提供包装形式形貌及照片
，初包装质料化学名称列表、牌号（若有）。说明产品的包装与灭菌方法的兼容性。含有生涯液或湿态生涯的产品
，提供与液体接触的初包装质料的清静性评价资料。

4.研发历程

叙述申报产品的研发配景及目的
，说明该原质料泉源在已上市产品中的应用情形。若有参考的同类产品或前代产品
，提供详细信息以及选择其作为研发参考的缘故原由
，叙述与同类产品及前代产品的异同之处。如该类质料从未在海内外已上市产品中应用
，需进一步提交选择该质料的缘故原由和支持性资料
，包括文献资料及总结剖析。

（三）非临床资料

1.危害治理资料

申请人应对产品全生命周期举行危害治理
，包括原质料收罗、储运、加工制造、包装和灭菌、终产品储运、使用等各个环节
，提供包括危害剖析、危害评价、危害控制、剩余危害判断、综合危害判断的危害治理报告。

动物源性泉源产品宜参考YY/T 0771标准、《动物源性医疗器械注册手艺审查指导原则》（2017年修订版）提供危害剖析报告。同种异体泉源的产品宜关注来自供体的熏染性致病因子/病毒的危害,并举行充分的危害控制
，如举行尽可能周全的信息搜集。宜对细胞外基质经脱细胞工艺后的残留生物分子的相关危害举行识别、评价、验证和控制。

2.医疗器械清静和性能基来源则清单

针对所有医疗器械及适用于本类产品的条款和要求
，特殊是A13部分“含有生物源质料的医疗器械”
，参照《医疗器械清静和性能基来源则》切合性手艺指南判断适用性和提供资料
，若有其他证实切合性的要领及客观证据也可提供。

3.产品手艺要求及磨练报告

3.1产品手艺要求需凭证《医疗器械产品手艺要求编写指导原则》要求举行体例。

3.2 产品手艺要求指标及磨练要领宜凭证适用的标准、指导原则
，并凭证产品特征、临床需求、性能研究资料等制订。并叙述所制订性能指标的周全及充分性。

3.3思量制订的通用指标包括：

3.3.1产品外观、生涯液外观（若有）；尺寸（长度、宽度、厚度）及允差；须要时
，制订结构特征指标（如孔结构）。

3.3.2 物理性能

片状/膜状真皮替换产品宜制订拉伸强度、拉伸伸长率、缝合强度（如需缝合）、撕裂强度、毗连/团结强度（多层毗连产品适用）等、液体渗透性、热稳固性或热变形温度（交联产品适用）等；

角膜基质片产品宜制订拉伸强度、缝合强度（如需缝合）、撕裂强度、、毗连/团结强度（多层毗连产品适用）、透光性能、热稳固性或热变形温度（交联产品适用）等。

3.3.3化学性能指标

凭证产品的泉源、加工工艺的差别制订相宜的化学性能指标
，若有害小分子物质残留量（如脱细胞试剂、交联剂、助剂、溶剂、化学灭菌剂等）、有害大分子物质残留量、重金属总量、有害微量元素等。

3.3.4 无菌

3.3.5 生涯液相关性能(如适用)

3.4以上指标如不适用请提供书面理由。

3.5磨练样品应为终产品
，磨练要领宜优先接纳标准的试验要领
，并模拟产品的临床使用情形
，如经复水处置惩罚。

3.6在产品手艺要求附录中明确质料组织泉源
，脱细胞工艺类型等。如含有生涯液或湿态生涯
，明确生涯液配方、湿态生涯情形、初包装质料名称。

3.7提供磨练报告中磨练型号的典范性声明
，宜凭证差别型号规格对性能指标及磨练要领的影响逐条剖析其典范性
，如差别厚度的情形对性能指标的最倒运情形可能差别。

4.研究资料

申请人提供产品的性能研究报告
，包括明确的研究目的、试验样品信息及可代表性剖析、试验项目列表及充分性剖析
，试验要领及可接受标准的制订依据
，并明确各项试验效果及试验结论。

4.1化学和物理性能研究

提供包括产品手艺要求指标在内的物理、化学性能研究指标及磨练要领的制订依据。定量的物理化学指标应与申报产品的验证数据具有一致性。制订依据如参考相关标准、指导原则、医学共识、果真揭晓的文献、同类产品果真信息
，宜充分网络并提供；如接纳比照已上市同类产品验证数据的方法
，宜关注验证要领对同类产品的相宜性
，同类产品验证样品数目的充分性。

产品的磨练要领宜使用标准要领
，尚无标准要领的
，宜提供磨练要领的验证历程和研究报告。

4.1.1结构特征

脱细胞处置惩罚会对细胞外基质三维网状立体结构有差别水平的破损
，宜接纳多种手段视察和表征脱细胞基质质料的微观结构的转变
，如HE组织切片、电子显微镜、Micro CT等。提供差别放洪流平、差别横截面的光学及电子显微镜照片
，视察项目包括并不限于立体结构形态、胶原纤维的排列情形、形成的孔洞形态及尺寸巨细、连通情形等。

提供脱细胞工艺及其他工艺的办法参数对证料的微观结构特征的坚持水平、脱细胞水平的影响的验证资料。宜选择典范的样品举行测试
，宜包括大尺寸及小尺寸、差别厚度、差别致密水平的样本
，对加工及处置惩罚工艺前后的微观结构特征举行定性较量
，适用时举行定量的表征。

4.1.2 化学因素表征

细胞外基质的详细组成凭证泉源组织的差别而有所差别
，差别的脱细胞处置惩罚工艺对产品主要因素的改变也有所差别。宜接纳化学表征的手段对产品的主要因素及含量举行表征
，如总卵白含量、胶原卵白类型及含量等。宜对产品中其他任何次要因素举行研究和验证。如履历证
，终产品中保存了细胞外基质中的其他功效性因素的
，如糖胺聚糖等
，宜提供其定性定量验证报告。

对产品的化学性能举行研究
，包括有害小分子残留、有害大分子残留、重金属总量、有害微量元素、炽灼残渣等。

产品在生产历程中加入的脱细胞试剂、交联剂、加工助剂、化学灭菌剂等种种添加剂
，应对其残留情形、副产品、其他引入的杂质等举行识别
，制订磨练要领和可接受限量
，提供要领学验证报告
，提供可接受限量的制订依据和清静性剖析。

4.1.3 物理性能

宜凭证产品的特征、预期用途、临床使用需求制订研究项目
，宜思量的项目包括终产品外观、尺寸、结构特征（如孔隙尺寸、孔隙率、孔隙联通性）、力学性能（拉伸性能、拉伸伸长率等）
，临床使用需缝合的产品宜举行缝合强度研究
，针对多层毗连制成的产品宜举行毗连强度研究
，针对交联的产品宜热稳固性研究资料。如产品临床使用前需举行复水处置惩罚
，宜提交复水操尴尬刁难产品结构及性能的影响的研究资料。

针对片状/膜状真皮替换物
，凭证其适用规模及临床使用要领
，若适用
，其力学性能应与皮肤组织具有类似的弹性和延展性、抗压缩性能
，建议制订指标并研究
，拉伸性能宜包括应力应变曲线的比照；针对角膜板层移植物
，应对透明性（可接纳可见光谱透过率）举行研究。

4.2 生物学特征

此类产品属于与损伤外貌及组织长期接触的医疗器械
，申请人宜凭证GB/T 16886.1给出的评价流程图举行评价
，标示接纳的路径
，形貌产品所用原质料及所有添加剂、加工助剂的因素信息。

凭证GB/T 16886.1,宜思量的生物学评价终点包括细胞毒性试验、致敏反应、刺激或皮内反应、热原、急性全身毒性试验、亚急性/亚慢性/慢性全身毒性、植入试验、遗传毒性试验、致癌性评价。关于预期在人体中降解/吸收的产品
，提供产品在预期使用部位的降解周期、降解产品、体内代谢产品的文献或研究资料。

4.3非质料介导的热原

制订细菌内毒素残留限量指标
，并提供细菌内毒素残留量切合可接受标准的验证报告。

4.4生物源质料的清静性研究

提交原质料的泉源、获取、加工、生涯、测试和处置惩罚历程的总结文件
，并凭证以下要求提供资料。

4.4.1 病毒灭活

叙述原质料泉源
，说明生产历程中灭活和去除病毒和/或熏染性因子的工艺历程。

动物源性泉源的产品
，凭证《动物源性医疗器械注册手艺审查指导原则》（2017年修订版）要求
，提供从源头和工艺历程两方面控制熏染病毒和熏染性因子的剖析报告
，包括并不限于饲养、运输、屠宰
，取材、加工处置惩罚、使用历程等环节
，提供各环节的控制步伐及验证。关于动物源性产品
，尤其是原质料应用较量成熟的产品
，申请人可接纳文献或历史数据对病毒灭活效果举行评价
，如上述资料不充分
，宜凭证《动物源性医疗器械注册手艺审查指导原则》（2017年修订版）附录1提供病毒灭活/去除有用性验证报告。

针对牛、羊源性的可能的熏染性海绵状脑。═SE）危害
，参考《关于含有牛、羊源性子料医疗器械注册有关事宜的通告》、YY/T 0771.3、YY/T 0771.4、提供评估报告及支持性资料。

同种异体泉源的产品
，需对供体举行严酷的筛选
，尽可能的相识供体或供体生前的康健/患病状态
，制订严酷的供体筛选标准。宜提供注册申请人与组织供应单位签署的恒久协议以及供体自愿捐赠书
，在自愿捐赠书中
，需明确供者所献组织的现适用途
，并由供者自己/其法定署理人/其直系支属署名赞成。注册申请人还需提供对生涯供体可追溯性文件的允许。提供供者可能熏染的病毒和/或熏染性病原体（如人免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、梅毒螺旋体等）的磨练资料
，包括供体血清学检测报告、检测所用的详细要领及依据等
，其中人免疫缺陷病毒需接纳聚合酶链式反应（PCR）要领检测。凭证《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证手艺审查指导原则》（2020年修订版）提供病毒灭活/去除有用性验证报告。

4.4.2 免疫原性

此类产品一样平常泉源于同种异体或动物组织
，免疫原性危害相对较高
，说明降低免疫原性物质的要领和/或工艺历程。凭证《动物源性医疗器械注册手艺审查指导原则》（2017年修订版）中附录2的要求
，提交免疫原性毒理学/临床相关数据、免疫毒理学试验、免疫原性危害相关的质量控制、临床试验或上市后的临床应用中的免疫原性不良事务。

参考GB/T 16886.20
，本产品需要思量的免疫应答类型包括慢性炎性反应、超敏反应、免疫抑制、免疫刺激、自身免疫。参考GB/T 16886.6及GB 16886.10评价炎症反应和超敏反应；参考GB/T 16886.20、YY/T 0606中相关标准、YY/T 1465相关标准评价免疫抑制和免疫刺激。若有新宣布的标准或履历证的要领也可接纳。提供免疫原性毒理学试验的充分性剖析。

免疫反应途径可能与脱细胞基质创面修复质料的组织修复机制有关
，因此组织修复机制相关的评价研究效果也可用于免疫毒性/免疫原性评价的增补剖析。

关于免疫原性危害相关的质量控制
，可通过残留细胞数目或细胞碎片的视察
，对残留DNA限量（建议包括DNA含量及分子片断大。⒉辛鬭-Gal抗原（如适用）、脂质残留（如适用）、细胞内分子残留（如适用）的性能指标举行控制
，并提供性能指标的制订依据
，需与产品验证资料相一致。

4.5灭菌确认

明确产品的灭菌工艺（要领和参数）和无菌包管水平（SAL）
，提供灭菌确认报告。应包括灭菌工艺的选择、对产品性能影响的验证资料。关于经辐照灭菌的产品
，明确辐照剂量并提供其确定依据。若是接纳环氧乙烷灭菌法
，需确定环氧乙烷、2-氯乙醇等适用的相关衍生物在产品上的残留水平、最高残留上限并提供其依据。宜切合灭菌验证的标准
，如GB 18280、GB18279、GB 0970等。

4.6临床前动物试验

参考《医疗器械动物试验研究手艺审查指导原则 第一部分：决议原则》举行决议
，如需举行动物试验
，宜参考《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实验质量包管》开展动物试验。

开展动物试验应充分搜集相关文献
，团结产品的预期用途制订试验计划
，提供各项要素的设计依据
，如动物种类及数目、疾病模子、比照组的选择、视察点及视察指标等。

作为皮肤创面修复的真皮替换修复产品
，视察项目宜包括创面移植物成活率、外貌形态、血管化情形、组织重修情形、组织病理学视察、植入物的降解和转归重塑时间等等；作为角膜板层修复产品
，视察项目宜包括角膜水肿、透明度、上皮修复情形、植片消融、血管长入情形、组织病理学视察等。

5.稳固性研究

本类产品属于动物或同种异体泉源
，与合成高分子质料的结构组成具有较大差别
，产品老化和失效的理化机制也更重大
，凭证已知的文献资料团结产品特征对产品老化和失效的主要机制举行研究确认。如选择加速老化试验
，宜论证阿伦纽斯方程的适用性
，及各项参数取值的合理性。建议使用实时老化举行货架有用期验证。研究温度、湿度、光照条件等对产品稳固性的影响
，来确定实时老化验证的温度、湿度、光照条件等。

报告中宜包括稳固性试验的温度、湿度的控制规模
，须要时提供温度纪录。验证样品应能笼罩最倒运情形？刹握铡段拊粗踩胄砸搅破餍滴裙绦匝芯恐傅荚颉
，验证项目一样平常包括器械自身性能测试和包装系统性能测试两个方面。如涉及产品的生物相容性随时间可能爆发改变的
，还需举行生物学评价。

包装稳固性验证宜包括包装完整性、封口密封性、微生物屏障性能等
，其中微生物屏障性能可提供包装质料供应商的验证文件。

参照《无源植入性医疗器械稳固性研究指导原则》提供模拟运输验证报告。如产品的运输温度条件与现实贮存的温度条件纷歧致
，宜明确划定的运输温度条件
，并建议使用老化样品举行运输温度条件处置惩罚和模拟运输验证。

6.其他研究资料

脱细胞基质质料保存了原细胞外基质的组织构架
，有利于细胞和组织的长入
，适用时
，对产品与细胞举行复合的细胞活性举行试验和研究
，如参考YY/T 1562组织工程医疗器械产品 生物质料支架细胞活性试验指南。

凭证原质料泉源、工艺、临床需求的差别
，提交其他与产品清静性、有用性相关的研究资料。

（四）临床评价资料

凭证《医疗器械临床评价手艺指导原则》及相关的文件要求提交临床评价资料。

关于通过临床试验举行临床评价的
，应当凭证《医疗器械临床试验质量治理规范》的要求开展临床试验。

申请人如提供境外临床试验数据作为临床评价资料
，需切合《接受医疗器械境外临床试验数据手艺指导原则》的相关要求。

（五）产品说明书和标签样稿

凭证《医疗器械说明书和标签治理划定》体例产品说明书。宜包括产品的原质料泉源信息
，动物源性子料产品的过敏提醒等。

三、参考文献

[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监视治理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].

[2]国家市场监视治理总局.医疗器械注册与备案治理步伐:国家市场监视治理总局令第47号[Z].

[3]国家药品监视治理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证实文件名堂:关于宣布医疗器械注册申报资料要求和批准证实文件名堂的通告2021年第121号[Z]

[4]国家食物药品监视治理总局.医疗器械分类规则:国家食物药品监视治理总局令第15号[Z].

[5]国家食物药品监视治理总局.医疗器械通用名称命名规则:国家食物药品监视治理总局令第19号[Z].

[6]国家药品监视治理局.医疗器械分类目录: 总局关于宣布医疗器械分类目录的通告2017年第104号[Z].

[7]国家药品监视治理局. 动物源性医疗器械注册手艺审查指导原则（2017年修订版）: 总局关于宣布物源性医疗器械注册手艺审查指导原则（2017年修订版）的通告2017年第224号[Z].

[8]国家药品监视治理局. 同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证指导原则（2020年修订版）: 国家药监局关于宣布球囊扩张导管等6项指导原则的通告2020年第62号[Z].

[9]GB/T 16886 医疗器械生物学评价 系列标准[S].

[10]GB/T 0606 组织工程医疗产品 系列标准[S].

[11]YY/T 0771 动物源医疗器械 系列标准[S].

[12]YY/T 1445-2016 组织工程医疗器械产品 术语[S].

[13]YY/T 1561-2017 组织工程医疗器械产品+动物源性支架质料残留α-Gal抗原检测[S].

[14]YY/T 1562-2021组织工程医疗器械产品+生物质料支架细胞活性试验指南[S].

[15]YY/T 1576 组织工程医疗器械产品可吸收质料植入试验[S].

[16]YY/T 1616-2018 组织工程医疗器械产品 生物质料支架的性能和测试指南[S].

[17]YY/T 1788-2021 外科植入物+动物源性补片类产品通用要求[S].